1- Pharmacocinétique et pharmacodynamique appliquées à l'anesthésie.

Pr Mathieu Molimard- Département de pharmacologie- CHU de Bordeaux
Céline Laffont Fév 2011

Définitions

Pharmacodynamie (PD)  →  Action du médicament sur l’organisme               

Pharmacocinétique (PK)  →  Action de l’organisme sur le médicament

La pharmacocinétique (PK) est l’étude de l’exposition de l’organisme au médicament en vue d’étudier ses relations avec les  effets du médicament (PK/PD).

La PK est l’étude de la cinétique de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de

l’excrétion des médicaments.

Paramètres pharmacodynamiques

Notions	Paramètres PD
1- Efficacité	1- Intensité de l ’effet :  effet maximum
2- Puissance	2- Concentration capable de produire un effet donné : 50% de l’effet maximum
3- Sélectivité/sécurité	3- Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques

Paramètres pharmacocinétiques

Etapes	Paramètres PK
1- Absorption	1- Biodisponibilité
2- Distribution	2- Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques
3- Métabolisme	3 &4- Clairance
4- Excrétion/Elimination	4- Temps de demi-vie

La relation qui lie pharmacocinétique et pharmacodynamie

Pharmacocinétique de la Voie IV

• Absorption
• Distribution
• Métabolisation
• Elimination

A.D.M.E.

Source de variabilité inter- et intra individuelle car influencées par de nombreux facteurs

ABSORPTION

Se réfère ici à l’absorption « systémique »

Etapes du devenir du médicament qui conduisent le produit administré de son site d’administration jusqu’à la circulation générale (sang)

Biodisponibilité (F)

Fraction de la dose de médicament administré qui parvient à la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle  y parvient

Voie IV = Pas d’absorption

• Elimine un facteur de variabilité (de sécurité)
• Biodisponibilité 100%
• Dose différente de per os
• Pas de premier passage hépatique

Notion de vitesse

DISTRIBUTION

Répartition du produit administré dans l’organisme à partir de la circulation générale

Modèles à 3 compartiments

1. plasma
2. organes très vascularisés (cœur foie rein cerveau)équilibre rapide
3. organes peu vascularisés (graisse, tendons cartilage)équilibre lent

Volume de distribution Vd

Constante de proportionnalité entre la quantité de substance présente dans l’organisme et la concentration plasmatique

Vd grand concentration tissulaires élevée/plasma distribution non homogène

Vd petit Au minimum volume plasmatique =0,04 l/kg

Liaison aux protéines

Seule la concentration libre est active

Variation de la fixation

• Acides faibles ont une fixation saturable d'où interaction
• NN interaction bilirubine
• Age : hypoalbuminémie
• IR, IHC : hypoalbuminémie + modification structure albumine

+ compétition avec métabolites

Flux sanguin tissulaire adulte

Débit cardiaque   5400 ml/min

Foie                         1700 ml/min

Rein                         1000 ml/min

SNC                           800 ml/min

Graisse                      250 ml/min

MÉTABOLISATION

Phases

Lieux

            Foie principalement

            autres tissus

Variations

            polymorphismes, IHC, compétition

Interractions médicamenteuses

ÉLIMINATION

Clairance = volume de plasma épuré de la substance par unité de temps

Clairance totale = somme des clairances = dose/AUC

Clairance rénale = fraction de clairance totale = fe x clairance totale

        (fe=quantité cumulative dans les urines/quantité administrée)

Clairance hépatique = clairance biliaire + clairance métabolique

Clairance

Elimination d’ordre 1 =Clairance constante ^{(le + fréquent dans les doses thérapeutiques)}

L’élimination est proportionnelle à la quantité présente dans l’organisme:

Débit d’élimination = Cl x C

Elimination non linéaire = Clairance variable

Facteurs de variation de la clairance

Elimination à capacité limitée

par activité enzymatique saturable : alcool (au dela de 0,5g/l)

                                                                phénytoïne

                                                                toxicocinétique

Facteurs de variation de la clairance

• Fonction rénale ou hépatique
• Flux sanguin dans l’organe
• Fraction libre

Demi-vie d’élimination

T_1/2 temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de moitié

La demi-vie dépend de la clairance et du volume de distribution

T_1/2= 0,693xVd/Cl

Le produit peut être considéré comme virtuellement éliminé après 5 demi-vies

    t                 fraction éliminée

t=t_1/2                     0,5

t=2t_1/2                   0,75

t=3t_1/2                   0,87

t=4t_1/2                   0,94

t=5t_1/2                   0,97

t=6t_1/2                   0,98

t=7t_1/2                   0,99

t=8t1/2                  0,996

t=9t1/2                  0,998

t=􀀀                        1,000 

Intérêt de la T_1/2

• Prédire le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre (steady-state) lors d’une perfusion ou de prises répétées
• Prédire l’accumulation après prises répétées

Paramètres PK

Etapes	Paramètres PK
1 - Absorption	1 - Biodisponibilité
2 - Distribution	2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques
3 - Métabolisme	3,4 - Clairance
4 - Excrétion/Elimination	2,4 – Temps de demi-vie

Pharmacocinétique en administration unique

La substance peut être considérée comme éliminée après 5 demi-vies

Pharmacocinétique en administration répétée

Pharmacocinétique en administration continue